新靶标发现和确证是医药领域从0到1的研究，需要新方法和新策略，对化学、药学、生物学和医学等多学科的交叉融合有很高的要求。药物是通过与人体内“靶标”分子的相互作用而产生药效，药物作用靶标的发现和确证是创新药物研发的源头。从数量庞大的生物大分子中找到可用于药物研发的新靶标是全球性科技难题，“原创药物靶标发现的新途径与新方法”也是中国科协发布的20个“2019重大科学问题与工程技术难题”之一。高活性和高选择性化学小分子探针能够更加真实地干预潜在药物靶标功能，近年来基于化学小分子探针的靶标发现和确证技术受到了广泛关注。该研究方向面临的瓶颈问题是特异性活性化学小分子探针发现非常困难。
华东师大生命科学学院阳怀宇课题组和四川大学华西医院蒋若天研究员等多个课题组合作，在神经化学生物学研究取得了新进展，近日在国际学术期刊《科学·转化医学》（Science Translational Medicine）发表了题为“Selective activation of TWIK-related acid-sensitive K+ 3 subunit–containing channels is analgesic in rodent models”的研究论文，报道了首个TASK-3钾离子通道选择性激动剂CHET3，并基于该小分子系统地评估了TASK-3通道作为新靶标的潜力，发现激动TASK-3通道可以降低伤害性感觉神经元兴奋性，从而抑制多种疼痛，为开发非阿片类的新型镇痛药物提供了新思路。
药物作用靶标
在疼痛治疗领域，传统的阿片类药物具有较好的镇痛疗效，但是由于其成瘾性引起的药物滥用产生了严重的问题，造成巨大的经济损失、医疗负担和社会问题。阳怀宇教授等人的工作提示所研究的小分子是通过外周系统的TASK-3通道发挥镇痛效果，因而在克服成瘾等中枢副作用方面具有优势。该工作还揭示了TASK-3通道是具有新机制特征的新靶标，因而靶向该通道的药物具有产生新疗效的生物学基础。研究团队还评估了先导化合物CHET3的潜在毒副作用。目前结果提示CHET3系统给药后并没有引起大小鼠明显的心血管、运动或呼吸功能失常。
基于小分子探针的药物新靶标发现和确证
阳怀宇教授和蒋若天研究员为论文的共同通讯作者，四川大学华西医院廖萍、上海药物所仇运广（阳怀宇教授在上海药物所工作时指导的研究生）、华东师大莫奕青和傅杰、四川大学华西医院宋振鹏和黄路为共同第一作者。安徽医科大学沈兵教授、上海交通大学医学院李伟广研究员、上海大学肖俊杰教授和上海药物所高召兵研究员等课题组参与了该工作。上海药物所蒋华良院士和华西医院麻醉转化医学国家地方联合工程中心主任刘进教授对研究工作给予了支持。
华东师大阳怀宇教授
华东师大生命科学学院阳怀宇课题组主要开展神经化学生物学研究，聚焦于小分子驱动的神经系统新靶标发现和确证研究，发展了动态构象大数据驱动的小分子设计技术体系，用于解决离子通道活性小分子发现这一世界级难题。近年来，阳怀宇教授与上海药物所李扬研究员合作发现了TREK-1钾离子通道的首创型抑制剂TKDC，并利用TKDC为工具确证了小分子抑制TREK-1具有快速抗抑郁效果(Nature Communications, 2017, 8:378)。与上海药物所李扬研究员和黄蔚研究员等人合作，发现了TRPV2离子通道的首个选择性小分子抑制剂SET2(Journal of Medicinal Chemistry，2019，62:1373)。
《科学·转化医学》论文发表后受到了学术界和医药行业的关注，其中科睿唯安BioWorld Science在Editor’s Choice(主编推荐)栏目中以“New analgesic target and lead compound identified in rodents”为题介绍了该论文中的成果。
论文链接：https://stm.sciencemag.org/content/11/519/eaaw8434.short
图文、来源｜生命科学学院 编辑｜吴诗 编审｜郭文君
