项目背景
神经精神系统（CNS）疾病是公认的药物治疗贡献度最低和临床未满足需求最高的疾病领域之一。据WHO预测，20年内CNS疾病将成为第二致死源。
本项目所涉及的KCNQ2/3钾通道作为癫痫等CNS疾病药物研发靶点，虽有不同阶段的管线在开发，但仍存在明显的行业痛点。第一代上市药物瑞替加滨验证该靶点为可成药的靶点，其适应症涉及到CNS的众多领域，如各类的癫痫、中枢神经系统紊乱、肌萎缩性侧索硬化、抑郁症和疱疹后神经痛等。然而，由于化合物自身的安全性问题，瑞替加滨被退市。第二代产品XEN1101对瑞替加滨进行结构改造，目前处于临床3期研究，在25mg剂量下神经系统副作用发生率为高达85%，提示其治疗窗口较窄。而该化合物对KCNQ4仍有纳摩尔级别的活性，对患者的泌尿系统有潜在的副作用。国内新药研发公司的KCNQ2/3项目主要是“Me-too”类。第三代产品BHV7000由Biohaven公司以5.6亿美元所收购，其通过对降低GABA的活性来改善神经毒副作用等问题，但仍未能解决对KCNQ4的亚型选择性的问题。因此，其仍在开发下一代产品BHV7010，目前处于临床前阶段。
综述可见，提高KCNQ2/3对KCNQ4的选择性是本领域的行业痛点，而本项目的所涉及的潜在候选药物解决了该行业痛点。
项目内容
如图1所示，本项目所发现的KCNQ2/3激动剂分子ZG01的亚型选择性高达200倍，预期将为具有泌尿系统疾病患者或老年患者治疗难治性癫痫和罕见病癫痫、渐冻症、抑郁和疼痛领域的患者带来更大的临床益处。
图1. ZG01改善亚型选择性
ZG01与XEN1101相比，在表征难治性癫痫的6HZ小鼠模型上具有更好的药效，在表征神经毒副作用的Rotarod test实验上具有更高的毒性剂量（图2）。如前所述，XEN1101在癫痫治疗的临床研究中使用剂量为10和25mg，治疗窗口较窄。临床前动物实验也表明，XEN-1101的保护指数仅为1.38。临床实验和临床前实验结果较为一致，因此可预见ZG01在临床研究中可能具有更大的治疗窗口。
ZG01与XEN1101相比：还具有相当的MES 和PTZ小鼠模型药效、更佳的药代性能；在小鼠的亚急毒实验中，表现较好的安全性；无hERG毒性 (>10μM)；血浆稳定性好等特点。ZG01对部分罕见病癫痫（BFNS1），仍然具有较好的药效。
图2. ZG01的药效和毒性评价
项目总结
技术优势：本申请项目所涉及的化合物ZG01竞争优势明显，一方面保持着KCNQ2/3的高活性，另一方面对KCNQ4的作用很低，具有极好的亚型选择性。同时在多个动物模型上的药效、药代和安全性均优于临床进展最快XEN1101。
应用场景：预期将为具有泌尿系统疾病患者或老年患者治疗难治性癫痫和罕见病癫痫，以及渐冻症、抑郁和疼痛领域的患者带来更大的临床益处。
未来规划：通过与国内大型的制药公司开展各种形式的合作，如项目转让（或许可），或投融资孵化项目公司，来尽快推进IND申报工作和临床研究工作。
团队介绍
阳怀宇教授，博士毕业于中国科学院上海药物研究所，中国化学会计算机化学专业委员会委员，中科院青年创新促进会会员，赛诺菲-中科院上海生科院优秀青年人才奖获得者，上海市科技系统五四青年奖获得者。本课题组主要工作是利用化学生物学手段从离子通道中挖掘神经精神疾病的新靶标，包括：1.通过揭示动态非经典调控方式来撬动离子通道的选择性调控剂发现；2.然后以选择性调控剂为探针，撬动离子通道靶标功能研究。目前已为抑郁和疼痛治疗揭示三个潜在治疗靶标。这些新靶标分别被F1000推荐、科睿唯安 BioWorld Science主编推荐。以通讯/共同通讯作者身份在Science Translational Medicine、Nature Chemical Biology、Cell Research（3篇）、Nature Communications、Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America（2篇）、Journal of the American Chemical Society和Journal of Medicinal Chemistry（4篇）等期刊发表研究论文。完成First-in-Class靶点项目成果转化一项，合同金额1.5亿。
知识产权情况
目前已经申请专利：芳基酰胺化合物、包含其的药物组合物及其用途
成功案例/产品
项目团队已经实现新靶标候选药物开发实现一项成果转化，合同总额1.5亿元，首付款1000万元。
联系方式
华东师范大学技术转移中心 rchen@re.ecnu.edu.cn
